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北大要闻 | 北京大学雷晓光与李毓龙合作揭示胆汁淤积瘙痒的分子机制,开辟肝胆疾病治疗新途径
来源: | 作者:北大苏南研究院 | 发布时间: 2024-11-01 | 428 次浏览 | 分享到:


研究背景

胆酸在人体中具有至关重要的生理功能,主要参与脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢调节。作为肝脏中胆固醇代谢的终产物,胆酸通过肠肝循环不断再利用,维持着机体的代谢平衡。然而,当肝胆疾病导致胆汁流动受阻,发生胆汁淤积时,胆酸无法正常代谢,导致其在体内积累。高达80%的胆汁淤积患者伴有严重的、全身性瘙痒症状,极大地影响了病人的生活质量。然而迄今为止,胆汁淤积瘙痒的分子机制仍不明确,且缺少有效的治疗药物。针对这一医学难题和未被满足的临床需求,科学界与制药工业界一直在寻求创新的解决方案。


2024年10月29日,北京大学雷晓光课题组、李毓龙课题组及首都医科大学附属北京佑安医院陈煜课题组合作,在国际权威期刊《细胞》(Cell)杂志上在线发表了题为:“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的开拓性研究成果,深入阐明了胆汁淤积瘙痒的分子机制,首次解析了胆酸分子与“痒”受体蛋白的复合物结构,最终开发出对胆汁淤积等肝胆疾病具有良好治疗效果且克服了传统药物瘙痒副作用的候选药物分子。该科学突破将极大推动相关疾病的创新药物开发。


研究内容

该研究首先通过与临床医学紧密结合,针对胆汁淤积瘙痒患者血浆中的胆酸成分进行系统地代谢组学分析,发现了3位磺酸化修饰的胆酸分子在伴有严重瘙痒症状的患者体内的含量显著升高。这类磺酸化修饰的胆酸有望作为一种新的生物标志物,用于预测和监测瘙痒的发生。李毓龙课题组与雷晓光课题组合作,在之前的研究发现表达在人类背根神经节中的G蛋白偶联受体MRGPRX4 (简称:hX4)会感应内源性胆酸分子,从而被激活、导致系统性瘙痒(Yu, et al. elife, 2019)。然而,具体哪种类型的胆酸分子可以更有效激活hX4,以及hX4是怎样被胆酸分子激活的等一系列科学问题还亟待阐明。


该研究充分证明了在胆汁淤积瘙痒病人体内,磺酸化修饰的胆酸是激活“痒”受体hX4的主要贡献者。为了进一步揭示hX4与胆酸分子相关作用的分子机制,研究者利用低温冷冻电镜技术(cryo-EM),成功地解析了磷酸化修饰胆酸(DCA-3P)与hX4的高分辨率复合物结构,详细阐明了胆酸激活hX4的分子机制。这一结构信息展示了胆酸分子中的3号位羟基基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用,为我们理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。


在对胆酸和瘙痒机制进行深入研究的同时,研究者也关注到现有的治疗胆汁淤积症的临床药物奥贝胆酸(OCA)在治疗过程中会产生严重的瘙痒副作用。OCA是一种强效的法尼醇X受体(FXR)激动剂,广泛用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。然而,其剂量依赖性的瘙痒副作用限制了OCA在临床中的广泛应用。该研究中,研究者通过实验验证,OCA引发的瘙痒副作用正是通过激活hX4受体实现的。


基于对胆酸类化合物激活hX4分子机制的研究,研究者对OCA进行了精准的结构改造,去除了其激活hX4的关键基团,3号位羟基结构,设计了全新的先导化合物C7。实验表明,C7失去了激活“痒”受体hX4的能力,因而不会引发瘙痒副作用,但保留了起到治疗效果的,对于FXR的激活能力。在多个动物模型中,C7展现出对原发性胆汁性胆管炎(PBC),非酒精性脂肪肝炎(NASH)等肝脏疾病的良好治疗效果,并且不产生瘙痒副作用。这一重要科学发现与具有治疗潜能的先导药物分子的诞生为临床肝胆疾病治疗提供了全新的可能性,同时有望针对胆汁淤积瘙痒这一未被满足的临床需求开发出“first-in-class”的原创性候选药物分子。


作者信息

雷晓光教授构思了最初概念并启动该项研究,并与李毓龙教授管理整个研究项目。北京大学雷晓光教授、李毓龙教授,首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授为论文的共同通讯作者。雷晓光课题组博士研究生杨军、李毓龙课题组赵天军博士、雷晓光课题组范俊萍博士和陈煜课题组邹怀斌博士为该论文的共同第一作者。雷晓光课题组郭富生、史尧铖、岳宗伟、王鑫、白英杰博士、博士研究生柯瀚,李毓龙课题组博士研究生兰广毅、余华晟博士,海派泰克医药科技公司汪晓明博士、李帅、刘英俊也做出了重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、北京市“卓越青年科学家计划”、新基石基金会科学探索奖等项目和单位的资助。

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